Classi di farmaci e meccanismi di azione
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Informazioni generali
La terapia combinata (chiamata anche terapia di combinazione)è il termine che descrive l'uso contemporaneo di tre o più farmaci antiretrovirali
(molecole) per il trattamento dell'infezione da HIV/AIDS. Viene anche chiamata "triplice" o HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy- ossia terapia
antiretrovirale altamente attiva).
Le molecole utilizzate nella terapia combinata hanno meccanismi di azione differenti fra loro ed agiscono su fasi diverse del processo di replicazione virale.
Per replicarsi l'HIV utilizza la cellula CD4. La maggior parte dei farmaci agisce dentro essa (azione intracellulare) mentre, ad oggi, un solo farmaco agisce al di fuori (azione extracellulare).
I farmaci intracellulari, chiamati inibitori dell'enzima, bloccano, ossia inibiscono gli enzimi (che sono sostanze chimiche che favoriscono determinate reazioni chimiche) che usa l'HIV in varie fasi per riprodursi.
Ci sono in commercio quattro tipologie di questi farmaci dette classi:
INIBITORI DELLA FUSIONE sigla-IF (inibitori di ingresso appartenenti alla sottoclasse inibitori della fusione):
che agiscono nella fase durante la quale il virus si lega alla cellula che poi andrà ad infettare.
Al momento esiste un solo farmaco(enfuvirtide) in grado di impedire che l'HIV entri nella
cellula CD4 interferendo nella fusione del virus con il CD4,ossia bloccando il passaggio tra chiave e serratura.
INIBITORI NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRIPTASI INVERSA sigla-N(t)RTI:
I farmaci appartenenti a questa classe sono stati i primi ad essere utilizzati nella terapia dell'infezione da HIV; il capostipite di questi infatti, la Zidovudina (AZT), è stata utilizzata fin dal 1987. I risultati che si ottenevano erano per solo transitori, e questo era dovuto al fatto che il suo impiego in monoterapia provocava rapidamente l'insorgenza di resistenze.
Meccanismo d'azione :questi farmaci sono in grado di inibire il processo di replicazione del virus mediante il blocco della trascrizione dell'RNA virale in DNA provirale ; agiscono sostituendosi alle basi azotate durante la trascrizione, in modo che il DNA provirale neoformato sia incompleto e quindi incapace di originare nuove particelle virali.
INIBITORI NUCLEOTIDICI DELLA TRASCRIPTASI INVERSA sigla:NtRTI
Questi farmaci agiscono nello stesso modo degli analoghi nucleosidici ma, a differenza di questi, richiedono una più semplice metabolizzazione intracellulare per poter agire (la forma attiva è quella di difosfato).
INIBITORI NON- NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRIPTASI INVERSA sigla: NNRTI
Questa classe di farmaci fu scoperta circa 10 anni fa, ma il loro sviluppo era stato ostacolato dagli scarsi risultati ottenuti in seguito all'impiego in monoterapia, che aveva comportato la rapida insorgenza di resistenza. Sono stati poi rivalutati con successo nell'ambito delle terapie di combinazione.
Meccanismo d'azione : anche questi, come i farmaci della classe degli N(t)RTI, sono inibitori della transcriptasi inversa, ma agiscono con un meccanismo diverso; si legano direttamente al sito attivo dell'enzima, bloccandone l'azione ed impedendo così che avvenga la formazione del DNA provirale. Questi farmaci hanno una buona biodisponibilità ed una lunga emivita, per cui possono essere somministrati solo una o due volte al giorno.
INIBITORI DELLA PROTEASI sigla: IP
Sono i farmaci che hanno radicalmente modificato l'impatto della terapia antiretrovirale, essendo caratterizzati da una potente attività di blocco della replicazione virale.
Meccanismo d'azione:questi farmaci agiscono nell'ultima fase del ciclo replicativo dell'HIV, inibendo la proteasi virale, un enzima che permette la maturazione delle nuove particelle virali rendendole a loro volta infettanti
Sono ancora in sperimentazione altre classi di farmaci che interferiscono:
a)mentre il virus sta entrando nella cellula, ma in modo differente rispetto agli IF(ricordiamo gli INIBITORI DELL'INGRESSO della sottoclasse chiamata anti-CCR5, ma ne esistono anche altre);
b)nel processo di integrazione nucleare (INIBITORI DELL'INTEGRASI);
c)nella fase di maturazione(INIBITORI DELLA MATURAZIONE), ossia prima dell'uscita dalla cellula CD4;
d)direttamente sulla presenza del virus libero circolante nel sangue, prima che si avvicini al CD4
| Replicazione del virus |
 |
Opportunamente combinati i farmaci contro l'HIV fanno si che il virus non faccia più copie di se stesso. Come risultato la quantità di virus libero nel
sangue (carica virale), in presenza dei farmaci, diminuisce drasticamente.
Se si saltano le dosi il virus riesce a riprodursi perchè le quantità di farmaco nel sangue e nelle cellule CD4 o non sono presenti o sono presenti
in quantità non sufficienti.Saltare dosi, quindi, dà origine a pericolosi nuovi ceppi resistenti (cioè, non più sensibili) ai farmaci assunti.
Anche partendo con un numero di CD4 basso, è possibile recuperarne abbastanza da mettere l'organismo nelle condizioni di combattere (e sconfiggere)
la maggior parte delle infezioni e/o malattie correlate con l'HIV/AIDS. In tutti i paesi che hanno introdotto la terapia HAART il numero delle morti per AIDS
è diminuito del 90% circa.
La terapia funziona su uomini, donne e bambini,indipendentemente dalla via di trasmissione. Non ha alcuna importanza, sempre dal punto di vista dell'efficacia della terapia, sapere se l'infezione è stata contratta per via sessuale, tramite scambio di siringhe, o per una trasfusione.
Assumere i farmaci tutti i giorni, secondo le prescrizioni, permette di ridurre la quantità di virus circolante nel sangue a livelli minimi.
Controlli frequenti (ogni 3-4 mesi), tramite esami di laboratorio, permettono di tenere sotto controllo la situazione, assicurandosi che il trattamento stia continuando a funzionare.
La durata della terapia dipende da molti aspetti complessi quali lo stato di salute personale, il tipo di virus, ecc.. Comunque, la terapia combinata di almeno tre farmaci viene utilizzata da molto tempo e molti dei farmaci in uso sono stati studiati per un periodo abbastanza lungo. In generale, se la tua carica virale rimane sotto il livello rilevabile, ossia sotto le 50 cp/ml, potresti esser in grado di utilizzare la stessa combinazione per molti anni. E' assai improbabile sviluppare resistenza ad uno o più farmaci se la carica virale rimane stabile a livelli così bassi.
Fino a pochi anni fa, i test per la carica virale erano sensibili fino a 500 cp/ml.
I nuovi test riescono ad arrivare fino a 20 - 50 cp/ml e dovrebbero essere disponibili in tutti i centri clinici.
Le linee guida internazionali indicano nella riduzione della carica virale a meno di 50 cp/ml il principale obiettivo della terapia antiretrovirale combinata
Anche se è molto difficile prevedere quando sarà necessario iniziare ad assumere i farmaci,
la maggior parte delle persone HIV positive ne avrà bisogno prima o poi. L'infezione da HIV progredisce verso l'AIDS a velocità anche molto diverse tra loro, in alcuni casi la progressione è velocissima mentre
in altri, molto più rari, l'infezione non progredisce affatto.
Per i primi dieci anni circa un terzo delle persone sieropositive non avrà alcun sintomo, anche nel caso in cui non si usi alcun trattamento. Probabilmente la maggior parte delle persone inizierà ad assumere i farmaci dopo 4-5 anni dall'infezione. Un numero più piccolo di persone progredirà rapidamente e dovrà iniziare molto presto il trattamento. Iniziare o meno il trattamento è una questione da discutere con il medico e la decisione richiederà probabilmente più di un incontro.
Le linee guida raccomandano di iniziare il trattamento prima che i CD4 (valore assoluto) scendano sotto i 200, generalmente tra i 350 e i 200.
Avere oltre 350 CD4 significa che il tuo sistema immunitario è ancora in discrete condizioni: puoi dunque ancora riflettere prima di iniziare il trattamento, ma sarebbe per te utile iniziare ad informarti. Se i CD4 scendono sotto i 200, sei più esposto ad una forma di polmonite chiamata PCP e alle infezioni opportunistiche. Se i CD4 scendono sotto i 100, il rischio di sviluppare malattie, anche molto gravi, aumenta ulteriormente.
Un numero di CD4 basso non significa che ti ammalerai di sicuro, significa solo che è più probabile che ciò avvenga. Considera che molti dei farmaci utilizzati per il trattamento delle malattie opportunistiche possono essere più tossici, e quindi più difficili da tollerare, rispetto ai farmaci utilizzati per il trattamento dell'HIV. L'ideale è stabilire un rapporto fiduciario con il proprio medico, in modo da prendere assieme la decisione quando necessaria.
Se il trattamento ti spaventa, dovresti considerare il fatto che l'AIDS è una malattia reale, in grado di mettere seriamente in pericolo la tua sopravvivenza. Potresti aspettare fino al momento in cui potrebbe essere oramai troppo tardi.
Tieni anche presente che la maggior parte delle malattie che potrebbero presentarsi sotto i 200 CD4 sono classificate come molto gravi.
Esistono alcune differenze tra uomini e donne . Una di esse è che a parità di cellule CD4, le donne potrebbero avere una carica virale inferiore a quella degli uomini.
Alcuni studi hanno dimostrato inoltre che, a parità di cellule CD4, le donne corrono un maggior rischio di ammalarsi degli uomini. Potrebbe essere una buona ragione per raccomandare alle donne di iniziare il trattamento prima degli uomini, anche se i dati disponibili non sono stati giudicati sufficienti da includere tale raccomandazione nelle varie linee guida internazionali.
Molti studi hanno ormai dimostrato che le donne possono assumere farmaci durante la gravidanza. Inoltre, una combinazione abbastanza potente da
ridurre la replicazione virale sotto il limite rilevabile ridurrà quasi a zero il rischio di trasmettere l'infezione da HIV al nascituro.
Alcuni antiretrovirali durante la gravidanza sono controindicati (es: efavirenz), altri sono invece più indicati in quanto si hanno a disposizione maggiori dati sulla sicurezza e sulla tossicità (es: nelfinavir, saquinavir e zidovudina).
L'invecchiamento di per sè riduce la funzionalità del sistema immunitario.Oltre i 50 anni le persone sieropositive possono ammalarsi con maggiore facilità e l'invecchiamento potrebbe rappresentare dunque una ragione in più per iniziare la terapia un po' prima di quanto enunciato nelle indicazioni generali.
Fonte comprensiva di immagine:*Guida per chi inizia la terapia contro l'HIV*- Nadir Onlus
Adattamento a cura di Poloinformativohiv
Regimi antiretrovirali di prima linea: durata e risultati
News tradotta da hivandhepatitis
In un articolo pubblicato sul Journal of Infectious Diseases di giugno, i ricercatori della Coorte Svizzera HIV, affermano che poche sono le conoscenze a proposito dell'andamento nel tempo, dei fattori predittivi e delle conseguenze dei cambiamenti dei regimi antiretrovirali, dopo l'inizio di una terapia antiretrovirale.
Per gettare nuova luce su questo tema, i ricercatori hanno comparato l'incidenza, le ragioni e i fattori predittivi dei cambiamenti di trattamento entro un anno l'aver iniziato una terapia antiretrovirale, così come risultati virologici e immunologici.
Lo studio ha incluso 1866 partecipanti della Coorte Svizzera HIV, che hanno iniziato una terapia antiretrovirale in tre diversi periodi: 2001-2001, 2002-2003 o 2004-2005.
EVOLUZIONE CONTINUA DELLA TERAPIA ANTIRETROVIRALE
Risultati:
• La durata del regime antiretrovirale di prima linea non è migliorata nel tempo:
- 48.8% su 625 ha cambiato regime entro un anno durante il periodo 2000-2001;
- 43.8% su 607 ha cambiato nel periodo 2002-2003;
- 44.3% su 634 ha cambiato nel periodo 2004-2005.
• Ragioni per il cambio di terapia hanno incluso:
- Intolleranza e tossicità dei farmaci (51,1% di tutti i partecipanti);
- Scelta del paziente (15,4%);
- Decisione del medico curante (14,8%);
- Fallimento virologico (7,1%).
• Un aumento delle probabilità di un cambio di regime è stato associato con:
- Un'alta conta di cellule CD4;
- Una più alta carica virale;
- L'impiego di regimi terapeutici contenenti Stavudina (d4T, Zerit), oppure Indinavir (Crixivan) con impiego di Ritonavir.
• Una diminuzione delle probabilità di un cambio di regime è stato associato all'impiego di Tenofovir (Viread).
• Discontinuazioni della terapia sono state associate con:
- Un'alta conta di cellule CD4;
- L'impiego di droghe per via iniettiva;
- L'impiego di regimi terapeutici contenenti Nevirapina (Viramune).
• I risultati ad anno sono migliorati tra il 2000-2001 ed il 2004-2005:
- 84,5% e il 92,7% dei pazienti rispettivamente, ha raggiunto una carica virale sotto il valore delle 50 copie/ml.
- L'aumento medio della conta di cellule CD4 è aumentata in questi due periodi rispettivamente di 158 e 198 cellule/ml.
Sulla base di queste scoperte, gli autori dello studio concludono che "I risultati virologici e immunologici dei trattamenti iniziali, sono migliorati tra il 2000-2001 ed il 2004-2005, indipendentemente da un tasso costante di cambiamenti di trattamento precoci nei tre periodi osservazionali."
Uno studio simile condotto su pazienti al Royal Free Hospital di Londra ha scoperto che meno individui hanno cambiato terapia durante il periodo 2000-2006 - specialmente per problemi relativi alla tossicità dei farmaci - ma ha anche osservato un alto tasso di cambiamenti dovuti all'impiego di Stavudina, ed un minor tasso di cambiamenti con l'impiego di Tenofovir.
FONTE: hivandhepatitis.com
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